遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的症状是什么？遗传性凝血因子Ⅺ缺乏怎么治疗？

　　一 发病原因

　　常染色体隐性遗传 凝血因子Ⅺ缺乏。

　　二 发病机制

　　1 凝血因子Ⅺ（曾名“血浆凝血活酶前体”） 由同源二聚体组成 分子量为12500～16000。在肝中合成 但是 不依赖于维生素K FⅪ与高分子量激肤原（HMWK） 激肤释放酶原（PK）和FⅪ一起组成所谓接触因子。

　　2 编码FⅪ的基因位于4号染色体长臂（4q35） 全长23kb 共含有15个外显子和14个内含子（A～N） 1号外显子编码为5′端非翻译区 2号外显子编码为18个氨基酸的信号肤 3号外显子到10号外显子编码成熟蛋白位于氨基端的四个90个或91个氨基酸的序贯重复（tandemrepeat）形成的球形结构域（appledomain） 其中每2个外显子编码一个序贯重复 每一个序贯重复中编码有6个保守的半肌氨酸（Cys） 它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。

　　3 循环中成熟的FⅪ为2个亚单位组成的同源二聚体 2个单体间以二硫键相连 每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸 因此 每个FⅪ二聚体中共含有1214个氨基酸。FⅪ在Arg369～Ile370处被催化裂解成为活化的FⅪ（FⅪa） FⅪa由两条轻链和两条重链组成 重链部分来自酶原的氨基端 和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关 轻链部分为酶催化活性部位 与丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶）家族同源。FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域 其中第1个球型结构域与HMWK结合有关 第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关 第4个球型结构域与FⅪ的结合有关。

　　4 酶活性中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域。FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶 如纤维蛋白酶 在结构上有很大的同源性。FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源（有58％相同） 但两者功能截然不同。

　　5 在循环中 FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的复合物 后者还与激肤释放酶原相结合。在与带有负电的表面接触后 FⅪa通过裂解FⅪ每个单链上的活化位点使FⅪ活化。FⅪa的轻链含有催化集团所必需的基团 但是 重链对于与高分子量激肤原和它的底物FⅨ都是必需的。FⅪa在钙离子存在的情况下活化FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中 小鼠可以正常发育而没有明显自发出血的倾向。

　　6 自1989年AsakaiR等首次报道Ashkenazi犹太人中遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的3种基因突变（Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型）以来 截至目前一共发现至少35种与遗传性凝血因子Ⅺ缺乏有关的基因突变 其中19种为点突变导致的错义突变 其他为无义突变（5种） 碱基或核酸片段的插入或缺失（5种） 剪切位点异常导致mRNA异常剪切（6种）。

　　7 在某些种族中 部分基因突变有较高的发生频率。Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型和Ⅳ型突变是Ashkenazi犹太人的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子机制 Ⅱ型与Ⅲ型的突变占所有突变的49％～52％和36％～47％ 在531个Ashkenazi犹太人中Ⅱ型突变的等位基因的频率为0。0217 Ⅲ型突变的等位基因的频率为0。0254 Ashkenazi犹太人中发生严重因子Ⅺ缺乏的概率为0。22％。在法国的Basques地区的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏患者中Cys38Arg占有较大的比率（8/12） 该等位基因在Basques地区人群中的频率为0。005。但是 在其他种族中并未观察到类似现象。

　　8 通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量减少所导致的 只有个别病例是由于FⅪ功能异常造成的。在接触因子中 只有因子Ⅺ缺乏时 会出现出血倾向。由于可能存在其他的调控止血的因素 因此 FⅪ水平与临床出血表现并不完全相符。但是 FⅪ水平较低的患者可能更容易发生出血 尤其是在纤溶活性较高的部位 如口腔 泌尿系统等部位进行手术操作后 更易发生出血。应用阿司匹林类药物也是某些患者发生出血的原因。其他激活FⅪ的机制 如FⅦa/TF复合物等可能弥补因子Ⅺ缺乏对凝血机制造成的影响。血小板中存在的FⅪ样分子可能是另外一种可能的补偿机制。这种FⅪ类似物即使在某些血浆中FⅪ完全缺如的患者中 也有可能存在。目前 尚不能推测哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易发生出血。上海瑞金医院上海血液学研究所应用APTT FⅪ：C和FⅪ：Ag诊断一个遗传性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用PCR扩增FⅪ基因所有的外显子及其侧翼内含子序列 并进行DNA测序。结果先证者为复合杂合型 而其家系中二代与各成员均为单一突变的杂合子型 但是 都无临床症状。FⅪ基因第7号外显子和第11号外显子编码228位和383位氨基酸碱基发生两种国外尚未报道的无义突变TGG→TGA（Trp228stop）和TGG→TAG（Trp383stop）。图1所示为部分FⅪ突变和其在基因中的位置。

　　本病主要是出血 对于深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死 压迫神经可出现肢体或局部疼痛 麻木及肌肉萎缩 压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血 水肿。口腔底部 咽后壁 喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收 形成慢性炎症 滑膜增厚 纤维化 软骨变性及坏死 最终关节僵硬 畸形变 周围肌肉萎缩 导致正常活动受限。

　　鼻出血血尿牙龈出血皮肤瘀斑拔牙后出血不止关节腔内出血本病仅纯合子患者有出血症状 其FⅤ：C常小于10％ 表现为皮肤淤斑 鼻出血 牙龈出血 月经过多 创伤或拔牙后出血 手术后可出现严重出血 血尿和消化道出也有发生 肌肉和关节出血少见 但也有发生 脑出血罕见 由于血小板FⅤ缺乏 血小板凝血质功能减弱 有些患者血浆FⅤ很低 仅有轻微出血症状 出血症状与血小板FⅤ的含量的相关性好于与血浆FⅤ水平的相关性 FⅤQuebec常染色体遗传 出血症状严重 血小板FⅤ活性为正常的2％～4％ 是继发于血小板缺陷的FⅤ活性缺陷 FⅤ水平在正常2％～14％的患者出现静脉或动脉血栓已有报道 杂合子病例FⅤ活性为正常的26％～60％ 无出血症状。

　　1 建立遗传咨询 严格婚前检查 加强产前诊断 减少患儿的出生。

　　2 根据临床出血症状 遗传类型和实验室检查进行诊断 FⅪ：C测定或Biggs凝血活酶生成试验可确定诊断。

　　3 遗传性凝血因子Ⅺ缺乏一般出血轻微 因出血导致的死亡率很低。预后取决于病例出血的严重性和替代治疗并发症 出血轻微者预后良好。

　　1 纯合子患者：PT和PTT均延长 均可用吸附血浆纠正 凝血酶时间正常 少数患者可有出血时间延长 可能与血小板FⅤ缺乏有关。

　　2 杂合子除FⅤ：C定量测定减低外 其他试验均正常。

　　3 诊断需测定其促凝活性：出血严重的纯合子常低于正常人的1％ 有出血症状者常低于10％ 纯合子FⅤ：C可达20％ 杂合子FⅤ：C常为30％～60％ 存在FⅤ：Ag异常的病例也有报道 提示与其他遗传凝血因子疾病相似 FⅤ缺乏症也存在异质性。

　　1 遗传性凝血因子XI缺乏症的食疗方：

　　饮食均衡 多吃水果蔬菜等高纤维食物 多吃鸡蛋 大豆等高蛋白质食品 注意饮食清淡 可进行适量的运动 来增加自己抵抗疾病的能力。

　　2 反射性躯体神经病最患者忌食用：

　　忌烟酒 戒辛辣 咖啡等刺激性食物 以免引起疾病反复发作。

　　一 治疗

　　1 替代治疗是本病出血症状的主要治疗方法。一般轻微出血不需要治疗。外伤后严重出血 手术后出血均需替代治疗。FⅪ半衰期约52h 因而隔天输注1次即能维持血浆水平。FⅪ弥散率低 容易提高血浆水平。中国尚无浓缩FⅪ制剂 可用新鲜血浆或新鲜冰冻血浆 也可用已去除冷沉淀的上清血浆。血库全血在1周内损失约80％的FⅪ 因而不适用。一般给予5～20ml/kg血浆可使FⅪ水平上升到25％～50％ 达到有效止血水平。外科手术正常止血所需确切FⅪ水平并不清楚 一般认为应达到或超过50％。手术前输注30ml/kg新鲜血浆可达到此水平。术后每天5ml/kg或隔天10ml/kg新鲜血浆直至伤口愈合。国外已有浓缩FⅪ制剂。治疗并发症主要为肝炎及其他与输血有关的病毒的传染如艾滋病病毒等。

　　2 输注血制品后产生FⅪ抑制物（同种抗体）的病例出血严重 血浆替代治疗止血无效 用激活的凝血酶原复合物可能有效。

　　二 预后

　　本病一般出血轻微 因出血导致的死亡率很低。预后取决于病例出血的严重性和替代治疗并发症 出血轻微者预后良好。